Константин Северинов: «В войне с микробами нельзя победить»

23.03.2017

Андрей САМОХИН

Фото: PHOTOXPRESS

На днях Роспотребнадзор предупредил о весенней волне гриппа: вместо отступающего сезонного гонконгского штамма с маркировкой H3N2 идет вирус B. Им труднее заразиться, зато клиническая картина бывает тяжелее — велика вероятность осложнений, вплоть до пневмонии. При этом далеко не все в курсе, что лечиться от такого недуга антибиотиками не только бессмысленно, но и опасно. Чтобы твердо знать это, нужно хотя бы на уровне азов представлять, чем различаются между собой существа, скопом именуемые нами «микробами», и как они взаимодействуют с человеком и между собой.

Об этом и не только «Культуре» рассказал ученый с мировым именем — доктор биологических наук Константин Северинов, профессор SkolTech и Университета Ратгерса в США, завлабораториями Института молекулярной генетики и Института биологии гена РАН. 

культура: В своих рассуждениях мы, обычные люди, часто путаем бактерии и вирусы. А кто опаснее для человечества?
Северинов: Судите сами: бактериальные заболевания мы можем лечить, а вирусные, по большому счету, нет, если они уже развились. Только вакцинация способна их предотвратить. Против бактерий же наработаны антибиотики, и человечество здесь в принципиально ином положении, чем было еще в конце позапрошлого века, когда в самых развитых странах люди умирали не только от туберкулеза, но и от каких-нибудь сальмонельных диарей. Чайковский скончался от холеры в столице великой империи, а сейчас даже в Бангладеш от этого редко погибают.

культура: Но разве не изменилась эта ситуация, когда были обнаружены поразительно устойчивые, так называемые супербактерии?
Северинов: Пока — нет. Если нам и грозит полная бесполезность антибиотиков в связи с адаптацией к ним бактерий, то случится это не завтра. При этом стоит признать, что такое возможно, если говорить об отдельных видах антибиотиков. Приведу пример из истории: в 1928 году Александр Флеминг открыл пенициллин: в 1939-м первый человек был им пролечен, а к началу 1950-х, когда он уже широко использовался, около 15 процентов микробных штаммов в больницах выработали устойчивость к нему. К концу же десятилетия эта цифра достигла 90 процентов для больниц. Процесс вышел за госпитальные стены и уже на исходе ХХ века пенициллин просто перестали применять из-за полной бесполезности.

культура: В масс-медиа множатся алармистские публикации с броскими заголовками типа «фармацевтика проигрывает войну бактериям». Был выделен ген приспособляемости бактерий к антибиотикам, названный «нью-дели» — по месту обнаружения; публика напугана сообщениями о смертельных исходах, когда ни одно лекарство не помогло пациентам…
Северинов: На самом деле ситуация с этим геном слишком перегрета СМИ. Речь пока идет о единичных случаях. В тех же Штатах, не говоря уже об Индии, сотни тысяч человек ежегодно умирают от разнообразных госпитальных инфекций, в том числе тех, что не «взяли» антибиотики. И никто об этом не шумит. Заявлять о засилье злых бактерий, перед которыми медицина уже бессильна, мягко говоря, преувеличение. Вообще, популярная формула «война с микробами», которую якобы ведет человечество, бессмысленна. Микроорганизмы эволюционируют более 3 миллиардов лет и за это время научились приспосабливаться к самым разным условиям окружающей среды. Хотя надо признать, что феноменальный рост количества антибиотиков в последние десятилетия послужил сигналом для более широкого распространения генов устойчивости. Самые устойчивые штаммы появляются в больничных условиях, поскольку там наиболее высокая концентрация лекарств. К сожалению, туда же приходят больные, люди с ослабленным иммунитетом. Последствия бывают трагическими.

Сегодня врачи все чаще применяют «коктейли» из разных антибиотиков, к которым микробам сложнее образовать привыкание. Ведь каждый из таких антибиотиков, грубо говоря, бьет клетку с разных сторон. Но даже это не всегда помогает.

культура: Бактерии ведь становятся сильнее еще из-за того, что граждане часто принимают антибиотики наобум по количеству и не долечиваются ими до конца…
Северинов: Да. В этом случае под действием отбора увеличивается число бактерий с повышенным уровнем устойчивости, до которых вы не добрались из-за малой дозировки или неполного цикла приема. Потом они распространяются, что в целом повышает резистентность всей популяции и может сделать лечение при повторном заболевании неэффективным.

культура: А как вам идея глобальной договоренности врачей проводить одновременно ротацию антибиотиков: в этот год лечим одним препаратом, а на следующий — другим. Так, чтобы бактерии не успевали приспособиться…
Северинов: У англичан есть понятие tragedy of commons — трагедия общего пространства. Если человечество до сих пор не может договориться о том, как мирно жить, — куда уж там до рациональной смены лекарств в планетарном масштабе! Хотя это было бы абсолютно логично… Ведь микробы, «обнаружив», что в окружающей среде нет больше фактора, к которому им нужно было бы приспосабливаться, вернутся в исходное состояние, так как в отсутствие антибиотика гены устойчивости к нему являются обузой и замедляют рост. А значит, через какое-то время их можно будет опять «достать» этим средством.

культура: В быстрой защитной перестройке микробов винят также современные технологии животноводства и растениеводства, где злоупотребляют антибиотиками…
Северинов: Обойтись без них в АПК сегодня не получится — они являются стимуляторами роста. Снижая уровень бактериальной обсемененности животного, вы перестаете кормить бактерии и кормите саму, допустим, свинью, которая быстрее жиреет. Потом со сточными водами эти антибиотики попадают в окружающую среду, а с продуктами питания — в нас, стимулируя распространение резистентности. Она исходно будет возникать у нормальной микрофлоры, а затем передаваться патогенным бактериям. Ведь гены устойчивости к антибиотикам, увы, обладают свойством мобильности и могут передаваться от одного вида бактерий другим. Из хороших новостей: антибиотики, используемые в сельском хозяйстве и медицине, — разные. Или, вернее, должны быть разными. Хотя последнее время поступают тревожные «вести с полей» о нарушении этого принципа. Регулирование здесь необходимо. Но бить во все колокола, паниковать, по крайней мере сейчас, я считаю излишним.

культура: Ваш коллега Андрей Шестаков говорит, что человечеству нужно налаживать диалог с микробами…
Северинов: Он транслирует популярную идею: Земля — это планета бактерий, а не людей, и мы, как гости, должны «договариваться» с хозяевами. Микробы — это в некотором смысле единый глобальный организм, внутри которого идет обмен информацией. Бактерии обмениваются не только генами, но и химическими сигналами. Эти сигналы говорят им о том, кто и где находится, что или кого будет есть. Когда в одном месте скапливается слишком много микробов, повышается концентрация выделяемых ими химических веществ и они перестают расти — пищи-то все равно не хватит. Такие химические сигналы о перенаселенности называют сигналами Quorum Sensing («чувства локтя»). Природные антибиотики (из них мы в том числе получаем лечебные препараты), тоже являются химическими сигналами бактерий. «Диалог» с микробами просто подразумевает знание этого языка.

культура: А Ваша собственная специализация — культивирование бактериофагов — вирусов, избирательно поражающих бактериальные клетки, это тоже «диалог» или все же война?
Северинов: С одной стороны, это, конечно, война, ведь бактериофаги — убийцы бактерий. Но, если так можно выразиться, война с оглядкой. Ведь если вирусы прикончат все бактерии, им тоже наступит каюк. Поэтому «стратегического интереса» в полном уничтожении бактерий у них нет. На планете сосуществуют и бактериофаги, и бактерии. Как во время «холодной войны» между СССР и США — одна из сторон придумывает наступательную инициативу, а другая дает на нее оборонительный ответ. Это долгая гонка, она идет миллиарды лет, и в ней не может быть победителя. Человечество оказывается бенефициаром этой гонки. Добывая из любопытства фундаментальные знания о взаимодействии вирусов с бактериями, ученые придумали молекулярное клонирование, в его основе — умение соединять между собой фрагменты ДНК разных организмов. Интерферон, инсулин, моноклональные антитела, которыми сегодня лечат рак, — все это также практические плоды такого любопытства.

Вообще, микробы вынуждены постоянно «изобретать» новые молекулярные «гаджеты и девайсы» для противодействия своим врагам. И нам они тоже могут весьма пригодиться. В нашей лаборатории мы специально ничего полезного не «разрабатываем», а добываем знания, которые потом могут воплотиться в новые технологии и препараты, а могут и нет.

Бактериофаги стали известны раньше антибиотиков — в этом году в институте Пастера во Франции справляется столетие открытия их Феликсом Д’Эррелем. В отличие от антибиотиков, «зачищающих» всю бактериальную флору желудка, бактериофаги очень избирательны в отношении цели своей атаки. Работают они так: соединяются с определенной бактерией, как ключ с замком, и вводят в нее свою ДНК, которая начинает воспроизводиться внутри зараженной клетки. Это немного похоже на то, как осы-наездники впрыскивают свои яйца в тело гусениц. Развиваясь, личинки питаются телом жертвы, а затем вылупляются новые осы. Бактериофаги — не одноразовое средство: образующее потомство будет продолжать «пожирать» чувствительные бактерии в организме, пока их там не останется.

В СССР, в отличие от западных стран, рано переключившихся на антибиотики, лечебные бактериофаги использовались широко. Даже солдатам такие препараты давали в НЗ. Однако с точки зрения доказательной медицины данных об их эффективности слишком мало. Достаточно сказать, что препараты формально идентичных бактериофагов, что с советского времени производят в Нижнем Новгороде, Пензе, Иркутске, по своей эффективности различаются — от нуля до очень высоких показателей. Но никто не исследовал, почему это так… Другая реальная проблема в том, что вирусы способны передавать бактериям гены устойчивости к антибиотикам.

Соответственно, массовое применение бактериофагов потенциально может ухудшить ситуацию.

Думаю, что прямое медицинское использование бактериофагов, как это изначально практиковали, уже малоперспективно. Другое дело использование продуктов генов бактериофагов. Например, лизины. Они широко используются в Штатах, и в России Константин Мирошников из Института биоорганической химии РАН тоже работает в этом направлении. Лизины — это специальные белки, производимые бактериофагами. Из зараженной бактериальной клетки они выходят наружу и «съедают» ее твердую оболочку, чтобы открыть потомству вируса выход наружу. Лизины очень стабильны, их легко производить в больших количествах, и они растворяют («лизируют») бактерии. На их основе появились медикаменты для заживления, например, ожогов или спреи против стафилококковых инфекций в носоглотке. Впрочем, сама идея стара. Еще Флеминг прежде пенициллина открыл лизоцим — антибактериальный белок, содержащийся у нас в слюне и в слезах и тоже способный лизировать бактерии.

культура: Почему Вы лично заинтересовались бактериофагами?
Северинов: Их изучение позволяет с относительной легкостью исследовать многие фундаментальные проблемы молекулярной биологии. Бактериофаг заражает одну клетку, и через 20 минут получается сто новых, ему подобных… Недавний пример перспективности этого пути — революционная генно-инженерная технология CRISPR/Cas.

культура: Одни ею восхищаются как невиданным ранее по эффективности способом корректировать геном живых существ, включая человека. Сравнивают с расщеплением атомного ядра. Другие с тревогой предупреждают, что открыт ящик Пандоры…
Северинов: Это механизм защиты бактерий от вирусов. Он был описан в 2006–2007 годах. А понимание того, что его можно сделать машиной для наведенного расщепления ДНК, пришло три года назад. Все помнят из школы двойную спираль ДНК. Каждая цепочка спирали — последовательность четырех нуклеотидных «букв». В каждой из цепей эти буквы располагаются друг напротив друга по строгому правилу соответствия. Молекулы ДНК отличаются последовательностью этих букв. И хотя «язык» из четырех букв вроде бы простой, но «тексты» могут быть очень сложными и длинными. Всего в человеческом геноме около 6 млрд букв ДНК. Некоторые мутации приводят к заболеваниям. Основная задача генетической медицины — найти и исправить всего лишь одну опечатку в тексте длиной в миллиарды символов. Это можно сравнить с задачей найти ошибку в книге, в тысячу раз превышающей по объему «Войну и мир». Однако CRISPR/Cas позволяет это сделать.

Первая часть этой аббревиатуры (CRISPR) означает фрагмент ДНК, куда бактериальная клетка складывает кусочки вирусной ДНК, как воспоминания о вирусах, которые ей удалось побороть. Cas — это такая природная белковая «машинка», которая работает с клеточной памятью. Она плавает в клетке вдоль всей цепочки ДНК и с помощью молекулярного CRISPR-«гида» ищет соответствующую ей по последовательности ДНК. Если находит, воспринимает ее как врага-вируса и «раскусывает», защищая клетку таким образом от повторного заражения. Дудна и Шарпентье первыми додумались и сумели дать белку Cas искусственно созданное задание от человека. Оказалось, что в пробирке этот белок прекрасно программируется и начинает искать цепи ДНК, заданные исследователями. А найдя— раскусывает.

Здесь надо вспомнить, что у всех нас двойной набор генов, один от отца, другой от матери. Допустим, в папином гене «опечатка», из-за которой у вас наследственная болезнь. Молекулярные ножницы Сas, запрограммированные на узнавание последовательности с такой опечаткой, находят ее и разрезают. Клетка автоматически умеет залечивать такие разрывы, восстанавливая целостность раскушенной молекулы ДНК по ее подобию. Таким несложным и эффективным методом можно лечить генетические болезни.

культура: Выглядит феерично. Но вот как быть с возможными ошибками? Ведь их цена слишком велика, особенно если речь идет о человеке… Опыты с нежизнеспособными эмбрионами, проведенные по этому методу в Китае, дали отнюдь не блестящий результат, вызвав этические протесты у многих ученых. А сегодня в Швеции взялись уже и за жизнеспособные зародыши. Не зашла ли генная инженерия слишком далеко?
Северинов: Основная проблема сейчас — трудность программирования «гида» для лечения конкретных генетических болезней. Просто потому, что для подавляющего большинства патологий с генетической подоплекой ответственные за них изменения в ДНК неизвестны. Слишком малое число заболеваний вызвано всего лишь одной мутацией-опечаткой. К таким, увы, не относится ни алкоголизм, ни шизофрения, ни рак. Кроме того, вылечить людей, уже страдающих сложными наследственными болезнями, на нынешнем этапе невозможно — нельзя одновременно «подкрутить» ДНК в триллионах клеток, составляющих геном взрослого человека. А в случае с онкологией мы не умеем доставлять адресно генетический редактор до всех раковых клеток. С другой стороны, если отклонения одного из родителей известны, то можно их исправить на стадии оплодотворенной яйцеклетки, а потом подсадить ее матери. Пролеченная яйцеклетка начнет делиться, и все клетки эмбриона будут правильными.

По поводу же этических норм и опасности скажу так: людям свойственно бояться нового, и это нормальная защитная реакция, сдерживающая авантюризм исследователей. С другой стороны, когда в 70-х годах научились клонировать гены, масс-медиа и многие ученые были уверены, что синтетические химеры заполонят Землю. Страхи оказались преувеличенными. Да, мы еще плохо знаем, как работают гены, и создать монстров-мутантов или сверхчеловеков ученым не по силам. А вот напортить что-то, получить менее приспособленный организм или клетку — запросто. Такие созданные в лаборатории клетки вымрут, не выдержав конкуренции с природными формами, отобранными в ходе эволюции.

культура: Так, может, не стоит хвататься за «генные ножницы», пока в достаточной степени не изучили «материал кройки»?
Северинов: Тогда и хирургам прошлого не стоило бы браться за скальпель, не обладая сегодняшними знаниями по физиологии… Человечество идет путем проб и ошибок, одна из целей — здоровье людей. Без риска не обойтись. Другое дело, что он должен быть разумным и регулируемым.

То, что мы называем прогрессом, не остановишь. Притормозить можно — в одной стране или группе стран. Но это значит, что на ином конце планеты технологию все равно будут развивать. И в случае достижения успеха получат преимущество, экономическую маржу, которая пойдет, в том числе, и на дальнейшие исследования.

культура: Не лучше ли в данном случае следовать на пару шагов позади прогресса — мало ли куда он заведет пионеров?
Северинов: Если рассчитывать на то, что готовые высокотехнологичные продукты нам потом поставят из-за рубежа, а мы расплатимся за это нашими ископаемыми, — то да, можно, пока есть чем платить. Только хорошо ли это для страны, претендующей на статус сверхдержавы?

культура: Без некоторых передовых новинок вполне можно и прожить. Впрочем, не будем спорить. Скажите, стоит ли России пытаться угнаться за лидерами по всему молекулярно-биологическому «фронту»? Или сосредоточиться на самых перспективных направлениях?
Северинов: По-хорошему, надо идти по всем дорогам, ибо не известно, на какой зарыт следующий клад. История науки подтверждает это. Например, фермент теломераза, широко используемый ныне как маркер рака, был открыт не онкологами, а микробиологами, изучавшими инфузорию Tetrahymena. А технологию Криспер, по поводу которой все сегодня закатывают глаза, открыли люди, занимавшиеся взаимодействием микробов. И первые статьи на эту тему никто не хотел публиковать. Это происходило на наших глазах — ведь истории CRISPR всего десять лет. Поэтому можно, задрав штаны, бежать по самой медийной дорожке, считая ее перспективной, но наверняка в это самое время в какой-нибудь лаборатории тихо и неброско будет рождаться революция в совершенно неожиданной области.

Прорывов в молекулярной биологии в России сегодня ожидать не приходится. Не потому, что наши ученые какие-то неправильные (хотя уровень образования и осведомленности выпускников вузов продолжает падать), а потому, что условия для работы неконкурентные. В чем это выражается? В том, что необходимых реактивов надо ждать месяцами… В излишней бюрократизации, в низком профессиональном уровне администраторов от науки. Вот видите это многостраничное обоснование на очередные закупки для НИР по госзаданию? Мне нужно в кратчайший срок заполнить его с самыми невозможными календарными подробностями, коммерческими расчетами… Так заниматься наукой трудно. Многие связывают сегодняшние проблемы с реформой РАН. Но нет, хуже от нее не стало, впрочем, лучше тоже — условия для исследований стабильно неудовлетворительные. Знаю, многие жалеют Академию, а по мне, так очень правильно, что академики теперь не контролируют распределение денег. С коммерциализацией научных продуктов у нас вообще гиблое дело, так как биотехнологической и биомедицинской промышленности, занятой серьезным R&D, у нас почти нет. В «Сколтехе» я с самого основания в 2011 году, у меня есть прелестная запись в трудовой книжке: «профессор-основоположник». Но даже там за все это время так и не создано биолаборатории. При том, что наш университет позиционируется как рассадник инноваций. Какие инновации без лабораторий? С другой стороны, заработал такой мощный источник финансирования, как РНФ, дающий осязаемые гранты на исследования, появились, пусть и корявые, программы развития науки в университетах. Можно долго обсуждать, стакан наполовину пуст или полон, общий вывод один: научная система в стране в целом функционирует плохо.

культура: Однако Вы-то работаете. Не пожалели, что решили, несмотря на профессуру, лабораторию и дом в США, большую часть своих исследований проводить на Родине?
Северинов: Мое частичное возвращение было вызвано личными, а не профессиональными причинами, но постепенно втянулся, и сейчас мы немало интересного делаем именно в России. Да, мне многое не нравится, но я здесь вырос, учился — это все мое. И именно я, а не чиновники от науки, ответственен за то, чтобы здесь исследовательская работа велась на достойном уровне. Чтобы студенты и аспиранты имели возможность получать значимые результаты и публиковаться в приличных журналах. И они приходят, делают открытия и публикуются. Часть из них потом уезжает за рубеж. Впрочем, возможно, потом они, как и я, вернутся.


Фото на анонсе: PHOTOXPRESS 

Распечатать

Поделиться

Назад в раздел
Оставить свой комментарий
Вы действительно хотите удалить комментарий? Ваш комментарий удален Ошибка, попробуйте позже
Закрыть
Закрыть